Chẩn đoán dựa vào các biểu hiện lâm sàng và cận lâm sàng, cụ thể:

Triệu chứng lâm sàng:

Khởi phát trong vòng 1 đến 2 ngày với triệu chứng sốt nhẹ, mệt mỏi, đau họng, biếng ăn, tiêu chảy
Giai đoạn toàn phát: Kéo dài 3-10 ngày với các triệu chứng điển hình của bệnh như
Loét miệng: Xuất hiện các vết loét đỏ hay phỏng nước ở niêm mạc miệng, lợi, lưỡi, đau miệng dẫn đến trẻ bỏ ăn, bỏ bú, tăng tiết nước bọt, trẻ quấy khóc.
Phát ban trên da dạng phỏng nước: Vị trí xuất hiện ở lòng bàn tay, lòng bàn chân, gối, mông tồn tại khoảng 1 tuần, sau đó sẽ để lại vết thâm, rất hiếm khi loét hay bội nhiễm.
Biểu hiện toàn thân như: Sốt nhẹ, nôn, nếu sốt cao cần chú ý các biến chứng dễ xảy ra.
Giai đoạn lui bệnh: Thường từ 3-5 ngày sau, trẻ hồi phục hoàn toàn nếu không có biến chứng.
Cận lâm sàng chẩn đoán bệnh: Để chẩn đoán chính xác bệnh, cần thực hiện xét nghiệm RT- PCR hoặc phân lập virus để chẩn đoán xác định nguyên nhân